L’ambizioso progetto di Giacomo della Porta per la duchessa Margarita d’Austria prevedeva la costruzione, oltre al Palazzo Farnese, anche della Chiesa di Santa Margherita Nuova intesa come Cappella Ducale.

Nel 1584 presero l’avvio i lavori dell’edificio religioso e del palazzo, intesi come un’unica entità progettuale, mentre la morte della duchessa Margarita nel gennaio del 1586 non determinò interruzioni alla prosecuzione della fabbrica, che fu portata a termine nel 1588 e consacrata nel gennaio dell’anno seguente dal Vescovo di Ortona Rebiba.

Il testamento di Margarita d’Austria, atti e documenti forniscono dettagli importanti sull’edificio – la disposizione dell’obbligo di portare a termine la costruzione della chiesa entro tre anni, l’attestazione dell’esistenza della cappellania maggiore di Santa Margherita Nuova nel 1593 e l’annotazione di due matrimoni celebrati nella chiesa nel 1599 e nel 1609 – di cui fu cappellano sul finire del XVII secolo Giovan Battista Pacichelli, autore dell’opera in tre volumi “Il regno di Napoli in prospettiva” edito nel 1703. All’interno del Catasto Onciario è specificata la proprietà da parte della Real Camera, insieme alle preziose notizie sul lascito testamentario per il mantenimento della cappellania.

Alla metà del XVIII secolo si collocano interventi di riammodernamento decisi dal Governatore Antonio Castiglione, che prevedevano la demolizione del vecchio altare, la costruzione di una nuova mensa in stucco e un generale progetto decorativo basato sull’utilizzo diffuso di stucchi eseguiti dallo stuccatore milanese Santino Burgonzoli su progetto dell’architetto Michele Clerici. Il completamento di tali lavori era attestato in una lapide collocata nella chiesa nel 1756, successivamente andata distrutta.

In un manoscritto contenente notizie sulla città di Ortona è indicata la notizia che nel 1789 la chiesa fu chiusa al culto e smantellata dei suoi arredi sacri per ordine della Reale Corte in quanto a rischio di crollo, mentre nel Quadro sinottico delle chiese di Regio Padronato del 1854 viene specificato in quell’anno l’edificio era posseduto dal bottaio Perenich il quale vi esercitava la sua professione, mentre la chiesa era stata chiuso al culto dal 1811.

Nel corso del Novecento l’edificio fu adibito a vari usi, prima di essere definitivamente abbattuto e sostituito da una costruzione moderna; prima della demolizione l’architetto Vittorio Garzarelli eseguì dei rilievi, annotando le misure e le caratteristiche della chiesa di Santa Margherita Nuova.