Della chiesa non si conoscono le origini, ma tutti gli autori concordano sulla sua esistenza in tempi remotissimi. Papa Celestino III con breve nel 1143 confermava la proprietà alla Cattedrale della cappellam Santae Crucis e il vescovo Bentivoglio, ad imitazione del suo predecessore Teobaldo o Tebaldo riconfermava alla Cattedrale la proprietà della ecclesiam Santae Crucis de muro fracto, con omnibus suis pertinensis.

La chiesa sorgeva presso le antiche mura della Gubbio umbra (Ikuvium), non lontano dalla Porta Trebulana, che nel secolo XIV si chiamò Porta Sant’Anna, ora non più esistente; rimase fuori le mura, quando gli eugubini alla fine del secolo XII costruirono la nuova città sulle pendici del monte Ingino, ridisegnandone la cinta muraria. L’attuale chiesa fu edificata trasformando la proprietà della Confraternita posta dietro l’antica chiesa che aveva l’ingresso dalla parte opposta all’attuale, di cui resta evidente quasi tutta la facciata.

Preziosa è la descrizione della chiesa di Santa Croce fatta dal vicario di mons. Orazio Monaldi nella visita pastorale del 14 agosto 1642 e nella relazione della visita di mons. Sebastiano P. Bonaventura il 10 dicembre 1693. È infatti del periodo compreso tra le due visite la ristrutturazione definitiva dell’attuale chiesa, che nei secoli successivi ha subito interventi che, pur non modificando l’assetto originario, alterarono notevolmente la cromia generale. Più particolareggiata e più vicina all’aspetto attuale è la descrizione della chiesa nella relazione della visita pastorale di Mons. Bonaventura nel 1693. In essa vengono descritti sette altari.

Ogni altare è ornato da una tela raffigurante il santo a cui è dedicato. Nella relazione della visita suddetta viene inoltre fatto un preciso riferimento al soffitto a cassettone tectum tabulis ligneis artificis opere elaboratis, dipinto, intagliato e dorato, raffigurante i simboli della Passione. Tutte le iniziative, soprattutto di culto, si svolgevano attorno alle immagini venerate nella chiesa: il Cristo Crocifisso, splendida opera cinquecentesca di autore ignoto e la Madonna del Carmelo. La statua della Madonna, citata spesso nella documentazione d’archivio sin dai primi anni del ‘600, perché sottoposta a continui interventi di restauro, è andata purtroppo perduta. La Compagnia del Crocifisso e quella del Carmelo officiavano le proprie funzioni religiose in altare proprio, che dovevano abbellire e fornire di tutte le suppellettili necessarie. La Compagnia del Crocifisso officiava l’altare maggiore, quella del Carmelo l’altare della Madonna del Carmelo nella parete di destra. Ambedue avevano uno stendardo processionale, che veniva mostrato in tutte le manifestazioni esterne: processione del Venerdì Santo, del Corpus Domini, dell’Assunta, di San Marco, della Traslazione di Sant’Ubaldo e della Madonna del Carmelo; quest’ultima si svolgeva nel giorno della festa, il 17 luglio, e ogni quarta domenica del mese, lungo le vie del torrente Camignano. Lo stato di conservazione strutturale della chiesa contrasta con la ricchezza e la bellezza dell’interno, trasformato completamente tra la fine del secolo XVI e tutto il secolo XVII con l’intervento di molti artisti che hanno contribuito a rendere questo tempio uno dei gioielli della nostra Città. La chiesa è proprietà e sede della Confraternita di S. Croce della Foce, l’unica rimasta delle tante corporazioni laicali sorte a Gubbio sulla scia del movimento dei Disciplinati.