L’attuale cappella del Santissimo Sacramento nacque come cappella della locale e antica confraternita del Santissimo Sacramento e conserva tuttora l’antica denominazione. Nel Catasto Onciario della città di Ortona del 1751 viene indicata come la “Venerabile Cappella del SS. Sagramento eretta dentro la Cattedral Chiesa di S. Tomaso Apostolo”, con una rendita di ducati 184,72 derivanti dal possesso di beni immobili. Tra le notizie più antiche risulta che nel 1604 il procuratore della confraternita Giuseppe de Bernardo e l’artista Giovanni Antonio Piccolo di Isernia stipularono un contratto per la realizzazione di un tabernacolo in legno, con figure dipinte, del costo di cento ducati.

L’odierna decorazione artistica della cappella è il risultato della combinazione di svariate tecniche riferibili cronologicamente ai secoli XIX, XX e XXI. Sulle pareti laterali dell’anticappella sono esposte due tele realizzate nel 1985 dall’artista Franco Sciusco raffiguranti I discepoli di Emmaus e La moltiplicazione dei pani, mentre intorno al cupolino il pittore Pasquale Quadrini realizzò nel 1845 i quattro affreschi con San Francesco di Paola, San Francesco Saverio, San Francesco d’Assisi e San Francesco Caracciolo. All’interno della cappella vera e propria sono collocati gli episodi in altorilievo, con Gesù e i fanciulli, a sinistra, e con L’ultima Cena, dietro l’altare. Sotto la cupola e nel tiburio i fratelli Vincenzo e Lorenzo Perez realizzarono negli anni 1842-1845 decorazioni in stucco, contestuali a quelle realizzate per la Cappella di San Tommaso. Ai quattro lati, sotto la cupola, all’interno di quattro medaglioni a rilievo sono raffigurati rispettivamente Caino e Abele, Elia, Abramo e Isacco, Il sacrificio di Melchisedek, mentre nel tiburio all’interno di quindici formelle vi sono rappresentate Scene della vita di Gesù. Le vetrate con l’Ecce Agnus Dei, Il trionfo dell’Eucaristia e Lo Spirito Santo sono state eseguite da Tommaso Cascella nel 1968 in contemporanea al suo operato per la Concattedrale, mentre la vetrata con la Resurrezione di Cristo da parte dell’artista ortonese Vilma Faieta rimonta al 2012.