La chiesa di San Lorenzo, la più antica chiesa eretta a Viterbo e dedicata al Santo Martire, si vuole sorta sulle rovine di un tempio d’Ercole. Della pieve si ha memoria già dal 775, mentre di una chiesa di San Lorenzo si ha la prima menzione nell’805. Nel IX secolo Viterbo, sebbene sottoposta al vescovo di Tuscania, era capoluogo di un distretto civile di importanza pari a quello della sede vescovile.  Intorno al 1167, l’imperatore Federico I, giungendo a Viterbo, (si dice) assegnò alla città il vessillo imperiale e la cattedra vescovile, che però venne istituita soltanto nel 1192.

Con l’istituzione della cattedra vescovile la diocesi di Viterbo fu unita a quelle di Tuscania, Bieda e Centocelle. Dal 1261 e per circa venti anni, straordinari avvenimenti segnarono la vita della città; papi e Conclavi si succedettero a ravvivare la sua tranquillità, i sovrani la fecero meta di sempre più frequenti soggiorni, i luminari della Chiesa la fecero sede dei loro convegni. Dopo Alessandro IV furono eletti a Viterbo Urbano IV (1261-64) e Clemente IV (1265-68), Gregorio X (1271, proclamato nel 1272 che restò al soglio pontificio fino al 1276) e Adriano V (1276), Giovanni XXI (1276) e Niccolò III (1277). A causa delle turbolenze che in questi anni videro schierati i viterbesi contro gli Orsini, la città fu interdetta ed il papa Martino IV, pur essendo eletto a Viterbo, venne incoronato ad Orvieto (1281).

Nel 1369 papa Urbano V eleverà Montefiascone a sede vescovile; la nuova diocesi si formerà a scapito di quelle vicine di Bagnoregio, Castro e Viterbo.

Gli anni successivi furono caratterizzati dall’opera diplomatica dei vescovi che escogitano un piano completo di riforma della circoscrizione ecclesiastica e apportano miglioramenti alla cattedrale ai quali si aggiungono i privilegi concessi dai pontefici. Nel 1824 Civitavecchia si stacca da Viterbo e, nel 1854, viene unita a Tarquinia, nel 1862 la diocesi perde ancora Montalto ma acquista Canepina.

Nel 1986 S. Lorenzo diverrà la cattedrale della nuova Diocesi che comprenderà le antiche sedi di Tuscania, Acquapendente-Castro, Bagnoregio e Montefiascone.