Uno degli elementi che maggiormente caratterizzò l’aspetto della Cattedrale nel XVI secolo fu la presenza di numerosissimi altari, posti nelle cappelle laterali, attorno alle colonne e nell’atrio e che furono oggetto di frequenti spostamenti e cambi di titolazione. A partire dal ‘400 si registrò la fondazione di cappelle legate a particolari devozioni e poste sotto il patronato delle più illustri famiglie di Casale e del Monferrato. Gradualmente nacquero, sull’impulso della predicazione di San Carlo Borromeo, le prime compagnie e confraternite di laici impegnati in attività devozionali e socio-assistenziali. Queste presenze erano estremamente articolate e numerose, e non era raro che insorgessero delle dispute per l’utilizzo degli altari, la celebrazione delle messe e la spettanza dei beni mobili e immobili legati alle cappelle; il tutto è ben documentato dalle carte dell’Archivio Diocesano, in particolare nei faldoni delle visite pastorali e in quelli dei convocati capitolari.
Sono scomparsi con il passare dei secoli gli altari che si trovavano nell’atrio della Cattedrale, come quello della Beata Vergine della Pietà (comunemente chiamato “sub voltis”, sotto le volte) che risulta esistente già nel 1481, con il patronato della famiglia De Torris e la gestione da parte della Compagnia dei Barcaioli; questo altare si caratterizzava inoltre per la presenza di un piccolo campanile la cui campana suonava in occasione delle celebrazioni.
Sempre nell’atrio esistevano molti sepolcri e una serie di ambienti ipogei che fungevano da sacrestie al cui interno venivano riposti gli arredi sacri e le cappe dei confratelli delle varie compagnie.
Queste compagnie trovavano la loro collocazione presso altrettanti altari all’interno delle navate: i molinari all’altare di San Martino, i tessitori a quello di Santa Caterina, i massari a quello di Santo Stefano.
Altri altari si trovavano presso le colonne che dividevano le navate, come quelli di Sant’Orsola, di San Giovanni Evangelista, dei Santi Cosma e Damiano, di San Giacomo Apostolo, ma già nel ‘500 furono spostati e in qualche modo aggregati agli altari “maggiori” collocati lungo le pareti perimetrali dell’edificio, con il conseguente accostamento di icone, effigi, devozioni e patronati.
Accanto alle confraternite di carattere corporativo, legate ad arti e mestieri, grande importanza avevano quelle dal carattere prettamente devozionale: al 1520 risale la creazione della Compagnia del Ss. Sacramento, che sarà una delle più importanti tra quelle che avranno sede all’interno della Cattedrale, al 1523 circa si colloca l’erezione della Compagnia di S. Evasio, e nel 1648 nacque la Compagnia degli Agonizzanti, presso l’altare del Ss. Crocifisso e di San Biagio. I confratelli di queste realtà si dedicavano a opere di carità (come la raccolta di offerte per dotare le fanciulle di famiglie pie ma indigenti), alla celebrazione di Messe di suffragio e alla preghiera per i fedeli in punto di morte, oltre al mantenimento e all’ornamento dei propri altari.